在皮肤科诊疗中，皮损触之变硬是一种特征性的临床表现，需根据皮损的分布、特征、演变、合并的系统症状及基础疾病等因素，综合考虑导致皮肤硬化的可能原因。
从病理生理角度来看，皮肤硬化产生的原因主要是代谢、炎症、感染、外源性刺激等因素，诱发机体的免疫反应，活化成纤维细胞，促进细胞增殖及细胞外基质和结构蛋白的分泌。这组疾病名称及临床特点易于混淆，本文望厘清临床病理鉴别的要点，并介绍最新的治疗方案。
导致皮肤硬化的两大类常见病因
一、以胶原改变为主的炎症性疾病
根据胶原改变和炎症浸润深度的不同，由浅入深分别为硬化性苔藓（真皮浅层）、硬斑病（真皮浅深层）、嗜酸性筋膜炎（真皮深层、皮下脂肪、筋膜）。
硬化性苔藓（原硬化萎缩性苔藓）
硬化性苔藓常表现为外阴瓷白色斑块，伴干燥、瘙痒、疼痛，女性多见，萎缩性瘢痕可导致排尿及性交困难。累及生殖器外皮肤时表现为白色丘疹，渐融合进展至萎缩性斑块，可见于颈后、肩腕关节屈侧等。病理可见特征性的真皮浅层胶原纤维均质化。
治疗主要改善症状，对已经出现的萎缩、瘢痕及色素脱失疗效甚微。年日本专家共识建议首选外用强效糖皮质激素（推荐级别:1D），根据疗效逐渐减量。他克莫司外涂及光疗（UVA）疗效稍逊，可作为激素疗效欠佳者的二线方案。（推荐级别:2D）
硬斑病（局限性硬皮病）
与硬化性苔藓不同，硬斑病的胶原增殖均质化主要位于真皮深层，常伴附属器的减少。临床最常见的为斑块状硬斑病，初起为红色水肿性斑块（图1a），后期逐渐出现硬化、萎缩伴色沉（图1b）。此外还可表现为线状硬斑病（图1d、f，儿童多见）、深部硬斑病（图1e）、Pasini和Pierini皮肤萎缩（图1c，多见于躯干）等变异型。
图1.硬斑病的临床表现（图源：PMID:）
临床及病理考虑硬斑病时，需首先排除系统性硬皮病（SSc）。由于泛发性硬斑病和线状硬斑病中偶可见抗核抗体滴度升高，因此仅凭免疫学检查和组织学检查不足以划定疾病范畴，需进行详细的系统评估，鉴别关键点如下：
?皮损分布：硬斑病多为非对称的斑片或线状分布；而SSc多表现为肢端（面部、指趾）开始、逐渐向近段进展的对称性硬化；
?SSc多伴有雷诺现象，并有系统受累（胃肠道、肺部等），而硬斑病中无。
硬斑病在炎症期治疗反应好，已经硬化的皮损疗效欠佳。一线治疗包括局部外用强效糖皮质激素、他克莫司、维生素D衍生物及光疗(UVA1)。对处于炎症期、快速进展的泛发性硬斑病，可选择光疗及甲氨蝶呤、糖皮质激素口服。对于深部硬斑病的患者，由于可能影响关节活动，除系统治疗外，还需要行CT/MRI评估浸润深度及周围组织受累情况，联合骨科及康复科综合治疗。
嗜酸性筋膜炎
嗜酸性筋膜炎于年第一次被报道时，描述为一种急进性的硬皮病样皮肤改变，伴受累肢体的疼痛、肿胀及快速进展的纤维化、凹陷，多累及四肢、对称分布，一般不影响手足及面部。在受累皮肤静脉处可见线状凹陷，具有特征性（图2a）。诊断依靠典型的临床表现、血清炎症指标的升高（外周血嗜酸性粒细胞增多，高丙种球蛋白血症，血沉加快）和组织学上真皮纤维化、深及筋膜的炎症浸润。典型患者可因继发的关节挛缩出现“祈祷者手”（图2b）。
图2.嗜酸性筋膜炎的典型临床表现（图源：PMID:）
其治疗主要是为保全活动功能，一线方案为系统糖皮质激素（0.5-1mg/kd/d），可单用或联合免疫抑制剂（硫唑嘌呤、环孢素、甲氨蝶呤等）。
二、以黏蛋白沉积为主的组织学改变
黏蛋白是真皮细胞外基质的一种成分，正常情况下成纤维细胞仅产生少量黏蛋白，在HE染色的组织学切片上表现为真皮胶原束间的空隙，因此，当切片中观察到胶原纤维明显疏松时，可通过阿新兰染色（AB染色）发现黏蛋白增多。表现为皮肤硬化的原发性黏蛋白病，主要包括硬化性黏液水肿和硬肿病。
硬化性黏液水肿
与硬皮病相比，本病最大的不同是基本损害为丘疹，在皮肤发硬的区域可见多发、线性排列的坚实丘疹、周围皮肤呈硬皮病样改变，可出现于面颈部、四肢伸侧和躯干，多对称分布（图3a-b）。疾病后期亦会出现“面具脸”改变，但观察甲周毛细血管襻往往正常，钙化及雷诺现象罕见。组织病理上可见三联征：真皮浅中层弥漫黏蛋白沉积，胶原及成纤维细胞增多（图3c）。
图3.硬化黏液性水肿的临床及组织病理特点（图源：PMID：2442）
该病呈慢性进展性，常伴副球蛋白血症和系统性表现，严重者可因神经系统、心血管系统受累或合并的血液系统肿瘤致死（系统受累总结见表1）。对于初诊的患者，建议完善血尿免疫固定电泳、血尿常规、肝肾功能电解质、肌酶、甲状腺功能。
表1.硬化性黏液水肿系统受累的表现（数据源自PMID：）
治疗方面目前临床证据有限，Uptodate推荐静注免疫球蛋白（IVIG）作为初始治疗（证据级别:2C），系统糖皮质激素+沙利度胺作为二线治疗，常与IVIG联合。对于上述治疗均无效的顽固性病例，可在权衡利弊的情况下选择硼替佐米、自体干细胞移植、美法仑等方案。
硬肿病
硬肿病最显著的特征是累及躯干上部（颈背部）弥漫性的红斑、皮肤变硬，皮肤可呈橘皮样改变（图4）。组织病理中主要特点是真皮网状层的增厚，胶原束间大量黏蛋白沉积，成纤维细胞数目无明显增加。
图4.硬肿病的典型颈背部红斑、皮肤增厚变硬不易捏起（图源：PMID：）
硬肿病的治疗目前证据有限，首选光疗（证据级别：2C），UVA1、PUVA、窄波UVB均有一定的效果。25-50%的硬肿病患者与糖尿病相关，胶原不可逆的糖基化导致其对胶原酶的抵抗而过度沉积。合并糖尿病和单克隆球蛋白血症的患者，针对原发病的治疗能部分改善皮损，但往往病程迁延。感染后出现的硬肿病呈自限性，在6个月-2年内可自行缓解。
小结
参考文献
1.Ferreli,C.,Gasparini,G.,etal().CutaneousManifestationsofSclerodermaandScleroderma-LikeDisorders:aComprehensiveReview.ClinicalReviewsinAllergyandImmunology,53(3),–.
2.Fernandez-Flores,A.,Gatica-Torres,M.,etal().Morphologicalcluesinthediagnosisofsclerodermiformdermatitis.AmericanJournalofDermatopathology,36(6),–.
3.Eckes,B.,Wang,F.,etal().Pathophysiologicalmechanismsinsclerosingskindiseases.FrontiersinMedicine,4(AUG).
4.Hasegawa,M.,Ishikawa,O.,etal().Diagnosticcriteria,severityclassificationandguidelinesoflichensclerosusetatrophicus.JournalofDermatology,45(8),–.
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